原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見的自身免疫性肝臟疾病，目前全球獲批治療PBC的藥物非常有限，僅有3款藥物。

 

　　有限的治療選擇下，存在巨大的未滿足的臨床需求。

 

　　Coherent Market Insights報告顯示，2017年全球PBC治療市場規模為5.26億美元，未來10年復合增長率將保持在36.3%，預計2026年將達到85.93億美元。

 

　　百億美元市場待爆發，誰將成為全球第四款PBC藥物？

 

　　獲批藥物僅3款

 

　　PBC的進展與增加的肝相關死亡風險相關，目前其發病機制尚不明確，可能與遺傳因素及其與環境因素相互作用所導致的免疫紊亂有關。

 

　　目前，全球獲批治療PBC的藥物非常有限。其中熊去氧膽酸（UDCA）是全球公認的PBC一線治療藥物，具有改善患者生化指標、緩解病理改變和延緩病程進展的作用，但約40%的患者對UDCA治療應答不佳。

 

　　Ocaliva（奧貝膽酸）于2016年5月被FDA批準單藥治療無法耐受UDCA的成人PBC，或聯合UDCA治療UDCA療效不佳的成人PBC。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體（FXR）激動劑，其可以誘導肝細胞合成和分泌更多的膽汁酸，并抑制肝細胞合成甘油三酯，從而保護肝臟，減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化的進程。不過，Ocaliva治療會導致患者的瘙癢癥發生率增加，并引起低密度脂蛋白膽固醇水平升高。

 

　　Iqirvo（elafibranor）是近期獲批的一款PBC新藥，它是一種每日1次口服的過氧化物酶體增生激活受體(PPAR)激動劑，被FDA批準聯合UDCA用于治療對UDCA應答不足的成人PBC，或單藥治療對UDCA不耐受的PBC患者。

 

　　Ocaliva和Iqirvo這兩款藥物的適應癥人群相同，均可降低PBC患者的血清堿性磷酸酶水平。值得注意的是，Ocaliva是全球首個獲批的PBC二線療法，業界非常看好該藥，evaluate Pharma曾預測其2020年銷售額有望達到30億美元，事實上，2020年其銷售額為3.13億美元。

 

　　Seladelpar即將撞線

 

　　目前全球還有多款在研PBC新療法，詳見下表。這些在研PBC療法作用靶點相對集中，主要包括PPAR、FXR。其中setanaxib作用靶點比較新穎，它是一種NOX4和NOX1抑制劑，具有抗炎和抗纖維化作用，曾被FDA授予治療PBC的孤兒藥資格認定。

 

　　我國藥企也積極布局PBC領域，不過在研藥物最快處于2期臨床，而且其中有些藥物作用靶點未知，且藥物類型不局限于小分子藥物，如TB001是作用靶點未知的雙靶點多肽藥物。

 

　　表1全球部分在研PBC藥物

　　資料來源：公開資料整理

 

　　Seladelpar：正接受FDA優先審查

 

　　Seladelpar是一款口服強效選擇性PPARδ激動劑，臨床前和臨床數據顯示其具有參與調節膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質代謝、儲存和運輸基因的能力。目前，該藥治療PBC的新藥申請正在美國接受優先審查，PDUFA日期為2024年8月14日。

 

　　已公布的Seladelpar在對UDCA反應不足或不耐受的PBC患者中開展的全球3期臨床試驗RESPONSE的數據顯示：seladelpar 10 mg組和5 mg組治療組分別有78.2%和57.1%的患者達到復合終點，而安慰劑組僅有12.5%達到復合終點；5 mg和10 mg seladelpar治療組中堿性磷酸酶（ALP）恢復正常的比例分別為5.4%(p=0.08)和27.3%(p<0.0001)，而接受安慰劑治療的患者中ALP恢復正常的比例為0%；與安慰劑相比，中度至重度瘙癢(NRS≥4)患者中10 mg seladelpar對瘙癢的改善具有統計學意義(p<0.02)；與安慰劑組相比，seladelpar組丙氨酸轉氨酶顯著降低(5 mg:23.4%;10 mg:16.7%；安慰劑：4%)。

 

　　此外，Seladelpar在PBC患者中開展的開放性擴展研究ASSURE也已取得積極結果。數據顯示：10mg Seladelpar治療組中70.3%的患者達到了具有臨床意義的綜合反應終點，37.2%的患者在12個月后達到了ALP正常化。此外，Seladelpar治療還會顯著降低PBC患者的谷氨酰轉肽酶（GGT）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和總膽紅素（TB）水平，分別降低36.4%、25.2%和9.2%。

 

　　值得一提的是，Seladelpar由CymaBay開發，今年2月，吉利德通過斥資43億美元收購CymaBay將Seladelpar納入囊中。而吉利德之所以如此大手筆，正是看中了Seladelpar的潛力。CymaBay在與吉利德的溝通中給出了seladelpar明確的銷售預期，2037年將實現23.94億美元的最高峰值。

 

　　Linerixibat：緩解PBC瘙癢癥狀

 

　　Linerixibat是一種口服小分子回腸膽汁酸轉運體（IBAT）抑制劑，其通過阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環中瘙癢性膽汁酸，從而達到緩解瘙癢的目的。已公布的一項多中心、隨機、平行組2期臨床試驗結果顯示：Linearixibat可減輕膽汁淤積性瘙癢，且未發生嚴重不良事件。

 

　　CS0159和ASC42：PBC適應癥已進入2期臨床

 

　　CS0159是一種基于晶體結構輔助設計獲得的新型強效非甾體類FXR小分子激動劑，被開發用于治療PBC、PSC（原發性硬化性膽管炎）和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。系統的臨床前研究表明，CS0159具有強效的FXR激動活性及肝靶向分布的特點，可明顯改善NASH小鼠模型的病理狀況，具有起效劑量低、藥效顯著且耐受性良好的特點。目前，該藥治療PBC的臨床試驗已進入2期階段。

 

　　ASC42是歌禮制藥自主研發的一款新型高效選擇性非甾類FXR激動劑。美國開展的1期臨床試驗數據顯示：在人體有效劑量15 mg、每日一次、為期14天的治療過程中，未觀察到瘙癢癥狀，而且FXR靶向激活的生物標志物成纖維細胞生長因子19（FGF19）在給藥第14天時的增幅高達1780%。同時，LDL-C均值在治療期間維持正常水平。2023年7月，ASC42治療PBC的2期臨床試驗完成患者入組。

 

　　結語

 

　　作為一種罕見肝病，PBC治療雖取得一些可喜進展，但整體來看該市場并未飽和，獲批藥物數量也很有限。

 

　　慶幸的是，目前國內外還有多款在研PBC新藥，其中Seladelpar正在美國接受優先審查，預計很快就會和近來獲批的elafibranor同臺打擂。

 

　　期待PBC治療領域早日有新成員入局，為PBC患者提供更多選擇。

 

　　參考資料：

 

　　1.《原發性膽汁性膽管炎治療藥物臨床研發進展》.凡默谷.2023-07-01

 

　　2.《APASL名家講堂丨賈繼東教授：原發性膽汁性膽管炎最新進展》.國際肝病.2023-02-26